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Un estudio identifica una serie de variantes del ADN relacionadas con la dislexia y el TDAH

Resumen

La lectura y la escritura son habilidades fundamentales para la vida, pero aproximadamente uno de cada diez niños padece dislexia, que puede persistir hasta la edad adulta. Los estudios familiares de dislexia sugieren una heredabilidad de hasta el 70%, pero se han encontrado pocos marcadores genéticos convincentes. Aquí realizamos un estudio de asociación de todo el genoma de 51 800 adultos que autoinformaron un diagnóstico de dislexia y 1 087 070 controles e identificamos 42 loci independientes significativos en todo el genoma: 15 en genes relacionados con la capacidad cognitiva/logro educativo, y 27 nuevos y potencialmente más específicos para dislexia. Validamos 23 loci (13 nuevos) en cohortes independientes de ascendencia china y europea. La etiología genética de la dislexia fue similar entre sexos y se encontró una covarianza genética con muchos rasgos, incluida la ambidestreza, pero no con las medidas neuroanatómicas de los circuitos relacionados con el lenguaje.

Principal

La capacidad de lectura es fundamental para el éxito escolar y el acceso al empleo, la información y los servicios sanitarios y sociales, y está relacionada con el nivel socioeconómico alcanzado ¹ . La dislexia es un trastorno del neurodesarrollo caracterizado por graves dificultades de lectura, presente en el 5-17,5% de la población, según los criterios diagnósticos ^2 , 3 . A menudo implica un procesamiento fonológico deteriorado (la decodificación de unidades de sonido, o fonemas, dentro de las palabras) y frecuentemente ocurre junto con trastornos psiquiátricos y otros del desarrollo ⁴ , especialmente el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH) ^5 , 6 y trastornos del habla y del lenguaje ^7 , 8. La dislexia puede representar el extremo inferior de un continuo de capacidad de lectura, un rasgo multifactorial complejo con estimaciones de heredabilidad que oscilan entre el 40 % y el 80 % ^9 , 10 . La identificación de factores de riesgo genéticos no solo ayuda a una mayor comprensión de los mecanismos biológicos, sino que también puede ampliar las capacidades de diagnóstico, lo que facilita la identificación más temprana de personas propensas a la dislexia y trastornos concurrentes para un apoyo específico.

Las investigaciones previas del genoma completo de la dislexia se han limitado a análisis de vinculación de familias afectadas ¹¹ o estudios de asociación modestos ( n  < 2300 casos) de niños y adolescentes diagnosticados ¹² . Los genes candidatos de los estudios de ligamiento muestran una replicación inconsistente, y los estudios de asociación del genoma completo (GWAS) no han encontrado asociaciones significativas, aunque LOC388780 y VEPH1 fueron respaldados en pruebas basadas en genes ¹². Las cohortes más grandes son vitales para aumentar la sensibilidad para detectar nuevas asociaciones genéticas de pequeño efecto. Aquí, presentamos el GWAS de dislexia más grande hasta la fecha, con 51 800 adultos que autoinformaron un diagnóstico de dislexia y 1 087 070 controles, todos los cuales son participantes de investigación con la compañía de genética personal 23andMe, Inc. Validamos nuestros descubrimientos de asociación en cohortes independientes, brindamos anotaciones de variantes significativas (principalmente polimorfismos de un solo nucleótido (SNP)) y posibles genes causales, y estimaciones de la heredabilidad basada en SNP. Por último, investigamos las correlaciones genéticas con la lectura y las habilidades relacionadas, la salud, las medidas socioeconómicas y psiquiátricas, y evaluamos la evidencia de genes candidatos a dislexia previamente implicados en nuestros resultados bien fundamentados.

Resultados

Asociaciones de todo el genoma

El conjunto de datos completo incluyó a 51 800 (21 513 hombres, 30 287 mujeres) participantes que respondieron “sí” a la pregunta “¿Ha sido diagnosticado con dislexia?” (casos) y 1 087 070 (446 054 hombres, 641 016 mujeres) participantes que respondieron ‘no’ (controles). Los participantes tenían 18 años o más (las edades medias de los casos y los controles eran 49,6 años (DE 16,2) y 51,7 años (DE 16,6), respectivamente). Identificamos 42 loci independientes significativos asociados en todo el genoma ( P  < 5 × 10 ⁻⁸ ) y 64 loci con significado sugestivo ( P  < 1 × 10 ⁻⁶ ) (Fig.  1 y Tabla complementaria  1 ). La inflación genómica fue moderada ( λ _GC = 1.18) y consistente con la poligenicidad (ver gráfico Q-Q, datos extendidos Fig.  1 ). También realizamos GWAS específicos por sexo y GWAS específicos por edad (menores o mayores de 55 años) porque la prevalencia de dislexia fue mayor en los más jóvenes (5,34 % en 20 a 30 años) que en los mayores (3,23 % en 80 a 30 años). 90 años) participantes. Estos análisis de submuestras mostraron una alta consistencia con el GWAS principal (de la muestra completa). La correlación genética estimada mediante la regresión de la puntuación del desequilibrio de ligamiento (LD) (LDSC) fue de 0,91 (intervalos de confianza (IC) del 95 %: 0,86–0,96; P  = 8,26 × 10 ⁻²⁵³ ) en hombres y mujeres, y de 0,97 (IC del 95 %: 0,91). –1,02; P  = 2,32 × 10 ⁻²⁶⁸ ) entre adultos jóvenes y mayores.

De las 17 variantes significativas de todo el genoma en el GWAS femenino (datos extendidos Fig.  2 ), todas excepto cuatro (rs61190714, rs4387605, rs12031924 y rs57892111) fueron significativas en el GWAS principal y, de estas cuatro, tres estaban en LD con un SNP que se acercó a la significación ( P  < 3,3 × 10 ⁻⁷ o menor) en el análisis principal. El SNP intergénico rs57892111 (ubicado entre TFAP2B y PKHD1 en el cromosoma 6p) no se encontraba entre los SNP significativos o sugerentes del análisis principal y, por lo tanto, puede representar una variante específica para mujeres. No hay evidencia de GWAS existente de que este SNP esté asociado con ningún otro rasgo humano. De las seis variantes significativas de todo el genoma en el GWAS masculino (Datos extendidos Fig.  3), todos fueron significativos en los principales GWAS.

En el GWAS principal, todas las variantes significativas eran autosómicas, excepto rs5904158 en Xq27.3 (para gráficos de asociación regional, consulte la Fig.  1 complementaria ). Un total de 17 variantes de índice estaban en LD alto con SNP asociados publicados (significativos en todo el genoma) en el Catálogo ¹³ de NHGRI GWAS (15 estaban asociados con rasgos cognitivos/educativos; Tablas complementarias  1 y 2 ). Por lo tanto, un total de 27 loci asociados no mostraron evidencia de asociaciones publicadas en todo el genoma con rasgos que se esperaba que se superpusieran con la dislexia (por ejemplo, nivel educativo, capacidad cognitiva) y se consideraron nuevos (Tabla  1 ).Tabla 1 Nuevas asociaciones de SNP con dislexia, incluidos resultados basados ​​en genes, estado de eQTL, expresión en el cerebro y validación en tres cohortes independientes (GenLang Consortium, CRS y NeuroDys)mesa de tamaño completo

De 38 loci asociados (los 4 restantes fueron etiquetados por indels no disponibles en las cohortes de validación), 3 (rs13082684, rs34349354 y rs11393101) fueron significativos en un nivel corregido por Bonferroni ( P  < 0,05/38) en el metanálisis GWAS del consorcio GenLang de capacidad de lectura ( n  = 33.959) y ortografía ( n  = 18.514) ¹⁴ . Con P  < 0,05, 18 se asociaron en GenLang, 3 en el caso y control GWAS ¹² de NeuroDys ( n  = 2274 casos) y 5 en el Chinese Reading Study (CRS) de precisión y fluidez de lectura ( n  = 2270; Nota complementaria ) (Cuadro  1 y Cuadros Suplementarios  3 –6 ).

Las pruebas basadas en genes identificaron 173 genes significativamente asociados (Tabla complementaria  7 ), pero ninguna vía biológica significativamente enriquecida (Tabla complementaria  8 ). Estimamos que la heredabilidad de la dislexia basada en SNP de la escala de responsabilidad de LDSC era h ² _SNP  = 0,152 (error estándar = 0,006) usando la prevalencia de muestra de 23andMe del 5 %, y h ² _SNP  = 0,189 (error estándar = 0,008) usando un 10 % de prevalencia de dislexia, que es más propia de la población general ^2 , 3 .

Mapeo fino y anotaciones funcionales

Dentro del conjunto de variantes creíbles (Tabla complementaria  1 ), las variantes sin sentido fueron las más comunes (55%) de las variantes de codificación; Datos extendidos La figura  4 resume todos los efectos variantes previstos. Se identificaron variantes perjudiciales previstas por la puntuación SIFT (Sorting Intolerant From Tolerant) en R3HCC1L , SH2B3 , CCDC171 , C1orf87 , LOXL4 , DLAT , ALG9 y SORT1. Dentro del conjunto de variantes creíbles, ningún gen fue especialmente intolerante a la variación funcional (el percentil LoFtool (pérdida de función) más pequeño fue 0,39). Para los 42 loci asociados, los objetivos genéticos más probables de cada uno se estimaron mediante la puntuación general V2G (variante a gen) de OpenTargets (tabla complementaria  9 ). Dos variantes de índice (variante sin sentido rs12737449 ( C1orf87 ) y rs3735260 ( AUTS2 )) podrían ser causales porque tenían puntajes combinados de agotamiento dependiente de la anotación (CADD) que sugerían efectos nocivos para la función del gen según Kircher et al. ¹⁵ (Tabla complementaria  10 ). El AUTS2la variante RegulomeDB de rango 2b indicaba una función reguladora; su estado de cromatina apoyada ubicación en un sitio de inicio de transcripción activa ^16 , 17 .

De los 173 genes significativos de las pruebas basadas en genes de todo el genoma en MAGMA (consulte la Tabla  11 complementaria para ver sus funciones), 129 podrían anotarse funcionalmente (Tabla  12 complementaria ). Las secuencias codificantes y no codificantes de proteínas se conservan activamente en aproximadamente tres cuartas partes de estos genes, el 63 % son más intolerantes a la variación que el promedio y el 33 % son intolerantes a las mutaciones con pérdida de función. El análisis de propiedades genéticas para tejidos generales y 13 tejidos cerebrales confirmó la importancia del cerebro y regiones específicas del cerebro (Tablas complementarias  13 y 14 ). Los niveles de expresión cerebral para 125 de los 173 genes significativos de las pruebas basadas en genes podrían mapearse en FUMA y se muestran en la Tabla complementaria  15. Un total de 20 genes mostraron altos niveles generales de expresión cerebral y, de estos, 3 ( PPP1R1B, NPM1 y WASF3 ) se ubicaron cerca de asociaciones SNP significativas. De las 12 regiones cerebrales evaluadas, la expresión génica fue generalmente más alta en el hemisferio cerebeloso, el cerebelo y la corteza cerebral, de acuerdo con los resultados del análisis de propiedades genéticas.

Heredabilidad dividida

La heredabilidad de la dislexia basada en SNP dividida por anotación funcional mostró un enriquecimiento significativo para las regiones conservadas y los grupos H3K4me1 (Tabla complementaria  16 y Datos extendidos Fig.  5 ). Hubo un enriquecimiento en los genes expresados ​​en la corteza frontal, la corteza y la corteza cingulada anterior ( P  < 4,17 × ^10-3 ) (Tabla complementaria  17 y Datos ampliados, figura  6 ), pero no para el tipo de célula cerebral (Tabla complementaria  18 y Datos ampliados Figura  7). Se observó enriquecimiento en regiones potenciadoras y promotoras, identificadas por la presencia de marcas de cromatina H3K4me1 y H3K4me3, respectivamente, en múltiples tejidos del sistema nervioso central (SNC) (Tablas complementarias  19 y 20 y Datos extendidos Figs.  8 y 9 ). La lectura, una rama del lenguaje hablado, es un rasgo únicamente humano, pero no hubo enriquecimiento para una serie de anotaciones relacionadas con la evolución humana que abarcan los últimos 30 millones a 50 000 años ¹⁸ (Tabla complementaria  21 ).

Correlaciones genéticas y LDSC

Se estimaron las correlaciones genéticas para 98 rasgos (Fig.  2 y Tabla complementaria  22 ), incluidas las medidas de lectura y ortografía, de GenLang (Fig.  3 ), y los volúmenes de la estructura subcortical del cerebro, el área de superficie cortical total y el grosor de la mejora de la genética de neuroimágenes a través de Consorcio Meta-Análisis (ENIGMA). Un total de 63 rasgos mostraron correlaciones genéticas con la dislexia en el umbral de significancia corregido por Bonferroni ( P  < 0,05/98; Fig.  2 ). Correlaciones genéticas ( r _g) con medidas cuantitativas de lectura y ortografía oscilaron entre −0,70 y −0,75 (IC del 95 % más bajo de −0,60, IC del 95 % más alto de −0,86) y fueron −0,62 (IC del 95 %: −0,50, −0,74) y −0,45 (IC del 95 %: −0,26, −0,64) con medidas de conciencia de fonemas y repetición de no palabras, respectivamente. El cociente de inteligencia (CI) r _g de rendimiento (no verbal) de niños/adolescentes fue menor (−0,19; IC del 95 %: −0,08, −0,30) que el del razonamiento verbal-numérico de adultos ¹⁹ (−0,50; IC del 95 %: −0,45 , −0,55) pero similar a la del CI infantil ²⁰ (−0,32; IC 95 %: −0,21, −0,43) y nivel educativo ²¹ (−0,22; IC 95 %: −0,15, −0,29). Los rasgos que muestran r _g positivo incluyen trabajos que involucran trabajo manual pesado ²¹(0,40; (IC 95 %: 0,34, 0,45)), cualificaciones profesionales/relacionadas con el trabajo ²¹ (0,50; IC 95 %: 0,41, 0,59), TDAH ²² (0,53; IC 95 %: 0,29, 0,77), uso equitativo de manos derecha e izquierda ²¹ (0,38; IC 95%: 0,19, 0,57) y medidas de dolor ²¹ (promedio = 0,31; IC 95%: 0,21, 0,41). De las 11 medidas ENIGMA evaluadas, solo el volumen intracraneal se correlacionó significativamente con la dislexia ( r _g = −0,14; IC 95%: −0,06, −0,22). La investigación dirigida de 80 medidas de neuroimagen estructural del Biobanco del Reino Unido, incluida la morfometría basada en la superficie y la imagen ponderada por difusión para los circuitos cerebrales vinculados al lenguaje, no fue significativa en un nivel de significación corregido por Bonferroni para el número de rasgos independientes. La independencia del fenotipo se estimó mediante la descomposición espectral de la matriz de correlación fenotípica implícita en la intercepción bivariada de LDSC de las estadísticas de resumen de GWAS de estos rasgos, utilizando el kit de herramientas PhenoSpD ²³ (Tabla complementaria  23 ).

Análisis de puntuación poligénica

Las puntuaciones poligénicas de dislexia (PGS) basadas en el GWAS de dislexia 23andMe se calcularon en cuatro cohortes independientes y, en general, las PGS más altas se asociaron con una precisión de lectura y ortografía más baja (Tabla complementaria  24 ). En dos muestras basadas en la población australiana (1.647 adolescentes, 1.163 adultos), el PGS de dislexia explicó hasta el 3,6 % de la variación en las medidas de lectura y ortografía, siendo el más predictivo de un rendimiento más bajo en las pruebas de lectura de no palabras, un índice de decodificación fonológica. La dislexia PGS no se correlacionó con las puntuaciones en las pruebas de repetición de palabras no verbales (consideradas un marcador de la memoria fonológica a corto plazo). En cohortes de desarrollo enriquecidas por dificultades de lectura, la dislexia PGS explicó el 3,7 % (UKdys; n  = 930) y el 5,6 % (CLDRC; n = 717) de la varianza en las pruebas de reconocimiento de palabras.

Análisis de las asociaciones de dislexia de la literatura

De las 75 asociaciones de dislexia informadas anteriormente, ninguna mostró una significancia en todo el genoma en nuestros análisis (Tabla complementaria  25 ). De estas variantes específicas, 19 (en ATP2C2 , CMIP , CNTNAP2 , DCDC2 , DIP2A , DYX1C1 , FOXP2 , KIAA0319L y PCNT ) mostraron una asociación que sobrevivió a la corrección de Bonferroni que representó LD ( P  < 0,05/68,7). En pruebas basadas en genes de 14 genes candidatos de la literatura ^24 , 25 , se observó una asociación a nivel de Bonferroni ( P  < 0,05/14) para KIAA0319L( P  = 1,84 × 10 ⁻⁴ ) y ROBO1 ( P  = 1,53 × 10 ⁻³ ) (Tabla complementaria  26 ). La asociación CNTNAP2 se acercó a la significancia del nivel de replicación corregido ( P  = 0,004). El análisis de conjuntos de genes dirigidos de tres vías previamente implicadas en la dislexia (Tabla complementaria  27 ) mostró soporte de nivel de replicación ( P  = 2.00 × ^10-3 ) para la vía de guía del axón (que comprende 216 genes).

Discusión

En el GWAS de dislexia más grande hasta la fecha (>50 000 diagnósticos autoinformados), identificamos 42 loci independientes significativos. De estos, 27 representan nuevas asociaciones que no se han descubierto en GWAS de rasgos cognitivos relacionados; 12 de las nuevas asociaciones fueron validadas en el metanálisis GWAS del consorcio GenLang de lectura/ortografía en inglés y otros idiomas europeos ¹⁴ , y 1 en una cohorte de idioma chino. De los SNP significativos, el 36 % se superpuso con variantes de GWAS de capacidad cognitiva general, lo que concuerda con los estudios de gemelos que encuentran que la variación genética en la discapacidad de lectura se explica por la capacidad cognitiva general y específica de lectura ¹⁰. De manera similar a otros rasgos complejos, y consistente con una alta poligenicidad, cada locus significativo mostró pequeños efectos (odds ratios (OR) que oscilan entre 1,04 y 1,12). Nuestra heredabilidad estimada basada en SNP del 19 % (suponiendo una prevalencia de dislexia en la población del 10 %) fue igual a la informada en un GWAS ¹² más pequeño , pero menor que las estimaciones de heredabilidad de estudios de gemelos (40–80 %) ^26 , 27 . Esta diferencia puede deberse en parte a los efectos de variantes raras y estructurales ²⁸ , que se han implicado en la lectura y rasgos relacionados ^29 , 30 .

Mientras que AUTS2 se ha implicado en el autismo ³¹ , la discapacidad intelectual ³² y la dislexia ³³ , la variante que descubrimos (rs3735260) representa la asociación más fuerte de AUTS2 SNP con un rasgo del desarrollo neurológico hasta la fecha. Entre nuestros hallazgos se encuentran otros genes del neurodesarrollo conocidos, como TANC2 (implicado en el retraso del lenguaje y la discapacidad intelectual ^34 , 35 ) y, especialmente, GGNBP2 (vinculado al retraso del neurodesarrollo ³⁶ y el autismo ³⁷) con la variante rs34349354 admitida en todas nuestras cohortes de validación. Sin embargo, rs34349354 también está asociado con el rendimiento cognitivo ³⁸ y, según la evidencia de loci de rasgos cuantitativos de expresión (eQTL), es más probable que esté relacionado con ZNHIT3 , colocalizando con QTL moleculares ( opentargets.org ). En particular, ninguno de los genes candidatos más establecidos para la dislexia se acercó a la importancia de todo el genoma en nuestros resultados.

Al igual que otros rasgos complejos humanos, la partición de la heredabilidad basada en SNP reveló un enriquecimiento en las regiones conservadas ³⁹ . Además, observamos un enriquecimiento en la marca de histonas H3K4me1 (que también se ha informado para ASD ⁴⁰ ) y en los grupos H3K4me1 y H3K4me3 en el SNC (potenciadores y promotores de marcado, respectivamente). Dado que los sistemas de lectura/escritura se basan en nuestras capacidades para el lenguaje hablado, es plausible que los cambios evolutivos en el linaje humano ayudaran a dar forma a la arquitectura genética subyacente ⁴¹ . Sin embargo, no encontramos un enriquecimiento de asociaciones significativas para anotaciones seleccionadas que abarquen diferentes períodos de la prehistoria de los homínidos.

Nuestro rasgo binario de diagnóstico de dislexia autoinformado mostró fuertes correlaciones genéticas negativas con medidas cuantitativas de lectura y ortografía, lo que respalda la validez de esta medida en la cohorte 23andMe y sugiere que las habilidades de lectura y el trastorno no son cualitativamente distintos. La correlación genética positiva entre las dificultades auditivas y la dislexia es consistente con las correlaciones genéticas informadas para la habilidad lectora infantil ⁴² , lo que sugiere que los problemas auditivos a una edad temprana podrían afectar la adquisición de habilidades de procesamiento fonológico.

La dislexia mostró correlaciones genéticas moderadamente negativas con el razonamiento verbal-numérico de adultos, pero hubo una falta de una fuerte correlación genética de la dislexia con el rendimiento intelectual (no verbal). Esto sería consistente con las observaciones fenotípicas de que las personas con dislexia están en desventaja en las pruebas de coeficiente intelectual verbal ⁴³ . Las correlaciones de logro educativo tampoco fueron fuertes, lo que podría reflejar ajustes escolares y otro apoyo que contrarresta la desventaja en el aprendizaje académico.

Hubo poca evidencia de que la variación genética común en la dislexia estuviera relacionada con las diferencias interindividuales en los volúmenes subcorticales o la conectividad estructural y la morfometría de las regiones cerebrales implicadas en el procesamiento del lenguaje en adultos. Por lo tanto, las correlaciones fenotípicas reportadas previamente entre la dislexia y aspectos de la neuroanatomía pueden reflejar en gran parte la configuración ambiental del cerebro, quizás a través del proceso de lectura en sí mismo ⁴⁴ . La zurdera y la ambidestreza muestran una pequeña superposición genética entre sí ⁴⁵ , pero ambas están relacionadas fenotípicamente con trastornos del neurodesarrollo/habilidades cognitivas ^46 , 47. Informamos una correlación genética significativa entre la dislexia y el uso igualitario de la mano autoinformado, pero no la zurdera, lo que respalda las teorías que vinculan la ambidestreza y la dislexia ⁴⁸ .

La dislexia y el TDAH ^5 , 6 a menudo coexisten (el 24 % informó TDAH en nuestros casos frente al 9 % en los controles), y mostramos una correlación genética moderada entre los dos, lo que podría reflejar endofenotipos compartidos como déficits en la memoria de trabajo y la atención ⁴⁹ . Aunque no encontramos correlaciones genéticas significativas entre la dislexia y el TEA, el GWAS para este último abarcó diversos fenotipos del neurodesarrollo, incluidos subgrupos con diversos logros educativos y coeficiente intelectual ⁴⁰ . Las correlaciones genéticas con los rasgos relacionados con el dolor sugieren que las personas con dislexia pueden tener un umbral más bajo para la percepción del dolor. Se han informado vínculos entre el dolor y otros trastornos del neurodesarrollo ^50 , 51 .

Las puntuaciones poligénicas de la dislexia se correlacionaron con un rendimiento más bajo en las pruebas de lectura y ortografía en muestras enriquecidas con trastornos de la lectura y basadas en la población, especialmente para la lectura de no palabras, una medida de la decodificación fonológica que normalmente se ve afectada en la dislexia. Los puntajes poligénicos podrían convertirse en una herramienta valiosa para ayudar a identificar a los niños con propensión a la dislexia, permitiendo el apoyo al aprendizaje antes del desarrollo de las habilidades de lectura. Sin embargo, una limitación de nuestro estudio es el posible sesgo del colisionador que surge de la selección de la muestra (es decir, personas sin dislexia y de posiciones socioeconómicas más altas), que no pudimos cuantificar; por lo tanto, se debe tener cuidado en futuras investigaciones al utilizar puntajes poligénicos basados ​​en muchas variantes ⁵² .

En resumen, informamos 42 nuevos loci significativos independientes en todo el genoma asociados con dislexia, 27 de los cuales no se han asociado con rasgos cognitivo-educativos y deben priorizarse para el seguimiento como candidatos a dislexia. La anotación funcional de las variantes destaca la importancia de las regiones conservadas y potenciadoras del genoma para este rasgo. La dislexia muestra correlaciones genéticas positivas con el TDAH, las cualificaciones profesionales, las ocupaciones físicas, la ambidestreza y la percepción del dolor, y correlaciones negativas con las cualificaciones académicas y la capacidad cognitiva; se necesitan métodos basados ​​en la familia para disociar los efectos pleiotrópicos y causales.

Métodos

Participantes de GWAS

Los participantes procedían de la base de clientes de 23andMe, Inc., una empresa de genética de consumo. Los participantes dieron su consentimiento informado y participaron en la investigación en línea, bajo un protocolo aprobado por el IRB externo acreditado por la AAHRPP, Servicios de Revisión Ética e Independiente ( www.eandireview.com). Incluyeron 51.800 participantes (21.513 hombres, 30.287 mujeres) que respondieron “sí” a la pregunta “¿Ha sido diagnosticado con dislexia?” (casos) y 1 087 070 (446 054 hombres, 641 016 mujeres) participantes que respondieron ‘no’ (controles). La edad varió de 18 a 110 años, con una prevalencia de dislexia mayor para los participantes más jóvenes (5,34 % en los de 20 a 30 años) que en los participantes mayores (3,23 % en los de 80 a 90 años). Se esperaba la relación lineal negativa entre la prevalencia de la dislexia y la edad de los participantes dado que la detección de dificultades de aprendizaje específicas solo se ha convertido en algo común en las últimas décadas. Además, esto se alinea con los hallazgos de la submuestra (4,3 %) de participantes que informaron la edad del diagnóstico: los participantes más jóvenes fueron diagnosticados a una edad más temprana (por ejemplo, 9,7 años (±4. 7) para personas de 20 a 30 años) que los participantes mayores (por ejemplo, 22,4 años (±17,8) para personas de 80 a 90 años). La prevalencia de dislexia en nuestra muestra fue similar para mujeres (4,51%) y hombres (4,6%), aunque la prevalencia ligeramente mayor en hombres en esta muestra muy grande fue estadísticamente significativa (PAG  < 8,7 × 10 ⁻⁶ ). Tal prevalencia se encuentra en el extremo inferior del rango típicamente informado en la población de EE . UU ^{. 3} y podría representar los casos más graves de dislexia dado que se requería un diagnóstico formal; además, las personas con dislexia pueden optar por no participar en investigaciones de encuestas que requieran lectura, lo que restringe aún más el rango de la muestra.

Genotipado e imputación

El ADN se extrajo de muestras de saliva y se genotipificó en una de las cinco plataformas de genotipado del Instituto Nacional de Genética (NGI). En el presente análisis, solo se incluyeron participantes con ascendencia europea. Los detalles sobre las matrices de genotipado, el control de calidad de las muestras y la derivación de la ascendencia se pueden encontrar en Fontanillas et al. ⁵³ y la Nota Complementaria . Los genotipos en fases se imputaron a un panel de referencia combinado de los 1000 haplotipos Genomes Phase 3 (mayo de 2015) y al panel de referencia de imputación UK10K usando Minimac3 (ver Das et al. ⁵⁴ ).

Análisis de asociación

El análisis de asociación se realizó en datos de dosis de SNP genotipados e imputados usando regresión logística y asumiendo un modelo aditivo de efectos alélicos. Para el análisis del cromosoma X, los genotipos masculinos se trataron como diploides homocigóticos. Las covariables incluyeron edad, edad al cuadrado, género, los primeros cinco componentes principales de ascendencia y plataforma de genotipo. La importancia de SNP se evaluó mediante una prueba de razón de verosimilitud, y la importancia de todo el genoma se determinó como P  < 5 × ^10-8 (nivel de significación sugerente como P  < 1 × ^10-6 ). Solo se presentan los SNP imputados de forma fiable ( r ²  > 0,80) y aquellos con frecuencia alélica menor (MAF) > 0,01 ( n = 7.995.923). Definimos regiones asociadas identificando primero todas las variantes con P  < 5 × 10 ⁻⁸ , luego agrupando estas variantes en regiones separadas por espacios de al menos 250 kb. Las variantes del índice son las variantes con el valor P más pequeño dentro de cada región asociada. Usamos el mismo enfoque para las regiones con asociaciones sugestivas, pero identificando primero todas las variantes con P  < 10 ⁻⁵ . Análisis de asociación de todo el genoma subsidiario de grupos separados de hombres ( n  = 21 513 casos, 446 054 controles) y mujeres ( n  = 30 287 casos, 641 016 controles), y más jóvenes (menos de 55 años; n  = 30 763 casos, 582 276 controles) y mayores (55 y por encima;n  = 21.037 casos, 504.794 controles) grupos. El último fue para verificar si la confiabilidad del diagnóstico (que se supone que es mayor en la muestra más joven cuyo recuerdo del diagnóstico debería ser mejor y que habría estado expuesto a mayores niveles de detección de dislexia) afectaba la señal GWAS.

También buscamos validar de forma independiente nuestras variantes significativas en todo el genoma dentro de (1) un metanálisis GWAS publicado de 2274 casos de dislexia de nueve países europeos que representan seis idiomas diferentes (NeuroDys) por Gialluisi et al. ⁵⁵ ; (2) una muestra de población (Estudio de lectura chino; CRS) de niños medidos en rasgos cuantitativos de precisión de lectura y fluidez de lectura ( n  = 2,270; descrito en la Nota complementaria ), y; (3) dentro del metaanálisis GWAS de rasgos cuantitativos GenLang de lectura de palabras (hasta n  = 33,959) y ortografía (hasta n = 18,514) habilidades medidas en cohortes de niños y adolescentes de Europa, Estados Unidos y Australia, y representando siete idiomas europeos, de los cuales el inglés fue el más común ¹⁴ .

Análisis basados ​​en genes

Los resultados de GWAS se usaron para calcular los valores de P basados ​​en genes para la asociación con la dislexia realizando el análisis de genes en MAGMA v.1.08 (ref. ⁵⁶ ) a través de la interfaz FUMA ⁵⁷ usando configuraciones estándar. En total, se analizaron 19.039 genes y los valores de P se evaluaron en función de un umbral de significación corregido por Bonferroni de P  < 2,63 × ^10-6 . También realizamos análisis de conjuntos de genes para la asociación de vías biológicas (todos los términos de ontología de genes (GO) disponibles y conjuntos de genes seleccionados de Molecular Signatures Database (MsigDB) ^58 , 59 ) con dislexia en MAGMA a través de la interfaz FUMA. El número total de vías probadas fue de 15.486, yLos valores de P se juzgaron en función de un umbral de significación corregido por Bonferroni de P  < 3,23 × ^10-6 .

Anotaciones biológicas

Las variantes significativas de todo el genoma y los genes cercanos se anotaron utilizando datos de referencia externos y se evaluaron para determinar el impacto funcional o regulatorio. Un conjunto creíble del 99 % de variantes potencialmente causales para los SNP en regiones significativas se basó en el factor de Bayes aproximado (ABF) ⁶⁰ , suponiendo una variación previa de 0,1, y usando el método de Maller et al. ⁶¹ para definir estos conjuntos. La predicción del efecto variante de estos se realizó en ENSEMBL (versión 104) ⁶². Para las variantes significativas en todo el genoma, consideramos: el contexto genético (si una variante es intergénica o está ubicada dentro de una región funcional específica dentro de un locus genético); nocividad (puntuación de Agotamiento Dependiente de la Anotación Combinada (CADD)); funcionalidad (categoría RegulomeDB (RDB)); estado de cromatina (estado de cromatina mínimo y común de 15 núcleos); y asociaciones de rasgos SNP informadas en el catálogo ¹³ del NHGRI GWAS .

Para cada variante, se identificó el gen diana más probable utilizando el portal Open Target Genetics ⁶³, que se basa en pruebas de QTL y experimentos de interacción de cromatina, predicciones funcionales y la distancia desde el sitio de inicio de la transcripción de un gen. Para genes significativos en todo el genoma, consideramos: intolerancia a la pérdida de función (puntuación de probabilidad de intolerancia a la pérdida de función (pLI)); intolerancia a la variación (puntuación de intolerancia a la variación residual, RVIS); intolerancia a la variación en regiones no codificantes (RVIS no codificante, ncRVIS); restricción evolutiva de regiones no codificantes (puntuación de perfil de tasa evolutiva genómica no codificante (ncGERP)); restricción evolutiva de las regiones codificantes de proteínas (puntuación de perfil de tasa evolutiva genómica codificante de proteínas (pcGERP)); nocividad en las regiones no codificantes (puntuación CADD no codificante (ncCADD)); funcionalidad combinada de variantes en regiones no codificantes (puntuación de anotación de variantes en todo el genoma no codificante (ncGWAVA)); y expresión en 12 tejidos cerebrales (amígdala, corteza cingulada anterior, ganglios basales caudados, hemisferio cerebeloso, cerebelo, corteza, corteza frontal, hipocampo, hipotálamo, ganglios basales del núcleo accumbens, ganglios basales del putamen y sustancia negra). Todas las anotaciones se obtuvieron a través de FUMA⁵⁷ excepto RVIS, ncGERP, pcGERP, ncCADD y ncGWAVA, que fueron tomados de Petrovski et al. ⁶⁴ . Los detalles de cada anotación, incluidas las fuentes originales, se encuentran en la Nota complementaria .

Heredabilidad dividida

Dividimos la heredabilidad SNP de la dislexia utilizando LDSC estratificado, como lo describen Finucane et al. ³⁹ , para determinar si los SNP que comparten la mayor proporción de la heredabilidad también se agrupan en categorías funcionales específicas en el genoma. En general, realizamos 266 pruebas diferentes, lo que daría un nivel de significación corregido por Bonferroni muy conservador de 1.88 × 10 ⁻⁴ , pero debido a que habrá superposición entre los grupos de anotaciones, también informamos las correcciones de significación dentro de diferentes clases de anotaciones, cada una de las cuales que ahora describimos. La partición se realizó para las 24 anotaciones funcionales principales definidas por Finucane et al. ³⁹ . Las puntuaciones de LD, los pesos de regresión y las frecuencias alélicas provienen de muestras de ascendencia europea y se recuperaron dehttps://alkesgroup.broadinstitute.org/LDSCORE . Las estimaciones de heredabilidad se consideraron estadísticamente significativas si el valor P superaba un nivel α de 2,08 × ^10-3 , derivado de la corrección de Bonferroni basada en 24 pruebas.

También estimamos el enriquecimiento de la heredabilidad de la dislexia para anotaciones específicas de tejido, mientras controlamos las anotaciones en el modelo de referencia, incluida la expresión génica en tres tipos de células cerebrales, la expresión génica en 12 regiones cerebrales y las marcas de cromatina H3K4me1 y H3K4me3 en múltiples tejidos. (108 y 114, respectivamente) ya que estas marcas están enriquecidas en potenciadores ⁶⁵ y promotores ⁶⁶ , respectivamente. El enriquecimiento es la proporción de heredabilidad de SNP dividida por la proporción de SNP. Para los tipos de células cerebrales, estimamos el enriquecimiento de la heredabilidad de la dislexia para genes expresados ​​en neuronas, astrocitos y oligodendrocitos utilizando datos de Cahoy et al. ⁶⁷ . Los enriquecimientos se consideraron estadísticamente significativos si el Psuperó un nivel α de 0,017, derivado de la corrección de Bonferroni basada en tres pruebas. Los datos de expresión génica utilizados para estimar el enriquecimiento de la heredabilidad en genes expresados ​​en ciertas regiones del cerebro procedían de la base de datos GTEx ⁶⁸ , y el nivel α derivado de Bonferroni para el enriquecimiento fue 4,17 × 10 ⁻³ (basado en 12 pruebas). Las anotaciones de cromatina incluyen datos del consorcio Roadmap Epigenomics ¹⁷ y EN-TEx ^69 , 70 . Para H3K4me1, el nivel de α derivado de Bonferroni para el enriquecimiento fue de 4,63 × 10 ⁻⁴ (basado en 108 pruebas) y, para H3K4me3, el nivel de α derivado de Bonferroni para el enriquecimiento fue de 4,39 × 10 ⁻⁴ (basado en 114 pruebas).

Anotaciones evolutivas

Aunque la lectura y la escritura son una invención cultural humana, se basan en vías fundamentales involucradas en el procesamiento del lenguaje. Por lo tanto, investigamos si las anotaciones relacionadas con la evolución humana se enriquecieron significativamente en cuanto a la heredabilidad de la dislexia mediante la aplicación de un análisis evolutivo adaptado de Tilot et al. ¹⁸ _ Estos análisis capturan una variedad de períodos en un marco de tiempo evolutivo en el linaje que condujo a los humanos, desde hace aproximadamente 30 millones de años hasta hace 50,000 años.

El enriquecimiento de la heredabilidad se estimó en potenciadores adquiridos por humanos (HGE) de cerebro adulto ⁷¹ , HGE de cerebro fetal ⁷² , regiones de barrido selectivo antiguo ⁷³ , SNP introgresados ​​de neandertal ⁷⁴ y regiones empobrecidas de neandertal ⁷⁵ (consulte la nota complementaria para obtener una descripción de cada anotación); y controlado para usar el modelo de línea de base LD v.2 de Gazal et al. ⁷⁶ . El enriquecimiento de la heredabilidad en HGE fetales y adultos humanos se controló adicionalmente para los elementos reguladores activos del cerebro fetal y adulto del recurso Roadmap Epigenomics ¹⁷ . Los elementos reguladores activos se definieron utilizando chromHMM ¹⁶ . Enriquecimiento Plos valores se juzgaron por un nivel α de ^10-2 , derivado de la corrección de Bonferroni basada en cinco pruebas.

Correlaciones genéticas

Correlaciones genéticas dentro del 23andMe GWAS de la dislexia

La correlación genética entre el diagnóstico de dislexia autoinformado en hombres y mujeres, y entre adultos más jóvenes (<55 años) y mayores (≥55 años) se calculó utilizando LDSC ^77 , 78 .

Correlaciones genéticas de la dislexia con otros rasgos

Presentamos la correlación genética por pares de la dislexia con 98 rasgos. Las estadísticas resumidas para la mayoría de estos rasgos están disponibles públicamente a través de LD Hub ^{77 , 78 , 79} , una base de datos centralizada y una interfaz web que automatiza la tubería de análisis de regresión de LDSC. Una selección de medidas de imágenes de resonancia magnética cerebral obtenidas del consorcio ENIGMA-3 ^{80 , 81 , 82 , 83} , y medidas de precisión de lectura y ortografía, y rendimiento IQ del Consorcio GenLang ¹⁴fueron analizados localmente usando LDSC. La precisión de la lectura de palabras en GenLang se midió por el número de palabras correctas leídas en voz alta de una lista en un tiempo restringido o sin restricciones. Ejemplos de herramientas que incluyen esta medida son Test of Word Reading Efficiency (TOWRE), British Ability Scales (BAS) y Wide Range Achievement Test (WRAT). La precisión ortográfica en GenLang se midió por la cantidad de palabras correctamente escritas oralmente o por escrito. Las palabras se dictaban como palabras sueltas o en una oración. Ejemplos de herramientas que incluyen esta medida son BAS, WRAT y Wechsler Objective Reading Dimensions (WORD). Performance IQ en GenLang se basó en subpruebas de pruebas de IQ que no dependían de señales verbales, como se incluye, por ejemplo, en BAS y Wechsler Intelligence Scale for Children (WISC). 22 . La corrección de Bonferroni para pruebas múltiples obtuvo un valor P crítico ajustado de 5,1 × 10 ⁻⁴ de 98 pruebas independientes.

Las correlaciones genéticas se estimaron aún más en un análisis específico de las medidas de imágenes de resonancia magnética cerebral estructural del Biobanco del Reino Unido, que fueron más completas que las disponibles actualmente en ENIGMA, junto con otras ventajas, como datos específicos del hemisferio y una mayor homogeneidad en la cohorte y los procedimientos de escaneo. Las estadísticas resumidas de GWAS de fenotipos derivados de imágenes cerebrales para 33 000 participantes se descargaron del Oxford Brain Imaging Genetics Server ⁸⁴ . Los rasgos estructurales de las imágenes cerebrales abarcaron tanto las imágenes con tensor de difusión como los fenotipos morfométricos basados ​​en la superficie ⁸⁵donde los tratados seleccionados o regiones de interés tenían un vínculo conocido con el idioma. Para las imágenes de tensor de difusión, se utilizaron valores de anisotropía fraccional derivados de estadísticas espaciales basadas en tramos y tractografía probabilística para tramos disponibles que abarcan la red lingüística extendida ⁸⁶ . Para los GWAS morfométricos basados ​​en la superficie (volumen cortical, área de la superficie y espesor), se utilizaron estadísticas de resumen para las regiones de interés derivadas del atlas Desikan-Killiany (superficie blanca), nuevamente seleccionadas por su relevancia en el procesamiento del lenguaje, con base en literatura previa ^{87 , 88 , 89 , 90} . Para corregir las pruebas múltiples, PhenoSpD derivó y analizó las correlaciones fenotípicas entre los índices de imágenes del Biobanco del Reino Unido.²³ para obtener el número de variables independientes (36,08) a utilizar para la corrección de Bonferroni ( valor de P crítico ajustado de 1,39 × 10 ⁻³ ).

Análisis de puntuación poligénica

Las puntuaciones poligénicas de dislexia se basaron en números cada vez mayores de SNP correspondientes a sus valores P de asociación del 23andMe GWAS ( P  < 5 × 10 ⁻⁸ , P  < 1 × 10 ⁻⁵ , P  < 0,001, P  < 0,01, P  < 0,05, P  < 0,1, P  < 0,5, 1). Se calcularon en cuatro cohortes independientes. Dos eran cohortes de población general de Australia: n  = 1640 (772 familias) adolescentes/adultos jóvenes (adolescentes de Brisbane) ⁹¹ ; n  = 1165 (966 familias) adultos mayores (adultos de Brisbane) ²⁵. Las otras dos fueron muestras basadas en familias seleccionadas por dislexia: una del Reino Unido (UKdys), n  = 930 (595 familias); el otro de Estados Unidos (Colorado Learning Disabilities Research Center, CLDRC), n  = 717 (336 familias) ⁹² . En las muestras australianas, las puntuaciones poligénicas se calcularon en 1000 Genomas Fase 3 (v.20101123) datos genéticos imputados utilizando PLINK ⁹³ . Solo se incluyeron los SNP imputados de forma fiable ( R ²  > 0,80) y aquellos con una frecuencia de alelo menor > 0,01, y se utilizó el procedimiento de agrupamiento predeterminado cuando los SNP índice formaron un grupo con otros SNP en LD ( R ² > 0.1) y dentro de una distancia de 250 kb. En las muestras UKdys y CLDRC, las puntuaciones poligénicas se calcularon sobre los datos genéticos imputados del Haplotype Reference Consortium mediante PRSice ⁹⁴ , con la misma calidad de imputación y exclusiones MAF para la muestra base (23andMe GWAS) y parámetros de agrupación.

Las puntuaciones poligénicas se usaron luego como predictores en modelos lineales de resultados de rasgos cuantitativos (Australia: pruebas de lectura y ortografía de palabras, no palabras (fonéticas), palabras irregulares (léxicas) de una versión extendida del examen de componentes de lectura ⁹⁵ y dos pruebas de repetición de palabras no verbales). que son sensibles a los trastornos del desarrollo del lenguaje—Dollaghan y Campbell ⁹⁶ , Gathercole y Baddeley ⁹⁷; UKdys y CLDRC: reconocimiento de palabras). Todos los rasgos cuantitativos fueron preajustados para los componentes principales de sexo, edad y ascendencia (10 componentes principales en UKdys y CLDR; 20 componentes principales en muestras australianas). Se realizaron ajustes adicionales para la ejecución de imputación (ejecuciones separadas para diferentes matrices de genotipado) en las muestras australianas, y para el coeficiente intelectual no verbal en todas las muestras (excepto para los adultos australianos), y para las dificultades auditivas en los adultos mayores australianos. Debido a que las cohortes incluían familiares relacionados (gemelos o hermanos), se especificaron modelos mixtos lineales (lme) en RStudio ⁹⁸ , con la pertenencia a la familia modelada como un efecto aleatorio y la puntuación poligénica de dislexia como un efecto fijo. Cuando estaban presentes gemelos monocigóticos, se promediaron sus puntuaciones de rasgos y se usaron como un solo caso.

Evaluación de candidatos de literatura previa

Utilizamos los resultados del GWAS de dislexia 23andMe para evaluar variantes, genes y vías biológicas previamente asociadas o implicadas en la dislexia y/o la variación en la capacidad de lectura y ortografía en estudios de asociación anteriores, análisis de vinculación y otros estudios.

Variantes informadas anteriormente

Evaluamos 75 variantes previamente informadas dentro de nuestras estadísticas resumidas, adoptando un umbral de significancia de replicación/validación de P  < 7.28 × 10 ⁻⁴ , derivado de la corrección de Bonferroni basada en 68.7 pruebas independientes derivadas a través de la descomposición espectral de matriz, teniendo en cuenta LD (ver Doust et al. al.25 para ^detalles sobre cómo se seleccionaron estas variantes). Las fuentes para cada variante se proporcionan en la Tabla complementaria  26 .

Genes candidatos a la dislexia

Evaluamos los resultados basados ​​en genes de MAGMA v.1.08 (ref. ⁵⁶ ) para la sobrerrepresentación de variantes significativas en todo el genoma del GWAS de dislexia 23andMe dentro de los loci de 14 genes candidatos de la literatura anterior: CMIP , CNTNAP2 , CYP19A1 , DCDC2 , DIP2A , DYX1C1 , GCFC2 , KIAA0319 , KIAA0319L , MRPL19 , PCNT , PRMT2 , S100B y ROBO1 . La justificación de esta selección se detalla en Luciano et al. ²⁴ y Doust et al. ⁵. El valor P crítico , basado en la corrección de Bonferroni para 14 pruebas, fue de 3,57 × 10 ⁻³ .

Conjuntos de genes de dislexia candidatos

Realizamos un análisis de conjunto de genes en MAGMA para probar la sobrerrepresentación de variantes significativas en todo el genoma dentro de (1) un conjunto de objetivos transcripcionales de FOXP2 , un factor de transcripción altamente conservado relacionado con el deterioro del habla y el lenguaje ⁹⁹ ; y (2) dos vías biológicas previamente sugeridas para desempeñar un papel en la susceptibilidad a la dislexia ^100 , 101 : guía del axón (GO: 0007411: ‘proceso de quimiotaxis que dirige la migración de un cono de crecimiento del axón a un sitio objetivo específico’; 216 genes) y migración de neuronas (GO:0001764: ‘movimiento de una neurona inmadura desde zonas germinales a posiciones específicas donde residirán a medida que maduren’; 145 genes). Una P crítica ajustadaEl valor de 0,017 se derivó utilizando la corrección de Bonferroni basada en tres pruebas independientes.

Estándares Eticos

Los participantes dieron su consentimiento informado y participaron en la investigación en línea, bajo un protocolo aprobado por el IRB, Ethical and Independent Review Services externo acreditado por AAHRPP. Los participantes se incluyeron en el análisis sobre la base del estado de consentimiento verificado en el momento en que se iniciaron los análisis de datos.

Resumen de informes

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el  Resumen de informes de investigación de Nature vinculado a este artículo.

Disponibilidad de datos

Las estadísticas resumidas completas para cada GWAS de dislexia presentado en este documento estarán disponibles a través del sitio web de 23andMe ( https://research.23andme.com/dataset-access/ ) para investigadores calificados en virtud de un acuerdo con 23andMe que protege la privacidad de 23andMe Participantes. Los 10 000 SNP asociados principales del GWAS principal se pueden descargar desde https://doi.org/10.7488/ds/3465 .

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Agradecimientos

Agradecemos a los participantes de la investigación y a los empleados de 23andMe Inc, GenLang Consortium, Brisbane Adults Reading Study y CRS. EE, GA, BM, BSP, CF y SEF cuentan con el apoyo de la Sociedad Max Planck (Alemania). El CRS fue apoyado por subvenciones de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (Subvención No. 61807023), Fondos para la Investigación en Humanidades y Ciencias Sociales del Ministerio de Educación (Subvención No. 19YJC190023 y 17XJC190010) y Proyecto General de Investigación Básica de Ciencias Naturales de Shaanxi Programa (2018JQ8015) (Subvención No. 2018JQ8015 y 2021JQ-309). SP está financiado por la Royal Society. Los agradecimientos para el Consorcio GenLang aparecen en la Nota complementaria.

Información del autor

Autores y Afiliaciones

1. Departamento de Psicología, Universidad de Edimburgo, Edimburgo, Reino UnidoCatherine Doust, Timothy C. Bates y Michelle Luciano
2. 23andMe, Inc., Sunnyvale, CA, EE. UU.Pierre Fontanillas, Stella Aslibekyan, Adam Auton, Elizabeth Babalola, Robert K. Bell, Jessica Bielenberg, Katarzyna Bryc, Emily Bullis, Daniella Coker, Gabriel Cuellar Partida, Devika Dhamija, Sayantan Das, Sarah L. Elson, Teresa Filshtein, Kipper Fletez- Brant, Will Freyman, Pooja M. Gandhi, Karl Heilbron, Barry Hicks, David A. Hinds, Ethan M. Jewett, Yunxuan Jiang, Katelyn Kukar, Keng-Han Lin, Maya Lowe, Jey McCreight, Matthew H. McIntyre, Steven J Micheletti, Meghan E. Moreno, Joanna L. Mountain, Priyanka Nandakumar, Elizabeth S. Noblin, Jared O’Connell, Aaron A. Petrakovitz, G. David Poznik, Morgan Schumacher, Anjali J. Shastri, Janie F. Shelton, Jingchunzi Shi, Suyash Shringarpure, Vinh Tran, Joyce Y. Tung, Xin Wang, Wei Wang, Catherine H. Weldon, Peter Wilton, Alejandro Hernandez, Corinna Wong y Christophe Toukam Tchakouté
3. Departamento de Lenguaje y Genética, Instituto Max Planck de Psicolingüística, Nijmegen, Países BajosElse Eising, Gökberk Alagöz, Barbara Molz, Margot Gerritse, Marjolein Van Donkelaar, Ellen Verhoef, Beate St Pourcain, Clyde Francks & Simon E. Fisher
4. Laboratorio de Epidemiología Genética, Instituto de Investigación Médica QIMR Berghofer, Brisbane, Queensland, AustraliaScott D. Gordon, Gu Zhu y Nicholas G. Martin
5. Escuela de Psicología, Universidad Normal de Shaanxi y Centro de Investigación Clave de Salud Mental y Conductual Infantil de Shaanxi, Xi’an, ChinaZhengjun Wang y Jingjing Zhao
6. Donders Institute for Brain, Cognition and Behaviour, Radboud University, Nijmegen, Países BajosBeate St Pourcain, Clyde Francks y Simon E. Fisher
7. Unidad de Epidemiología Integrativa MRC, Universidad de Bristol, Bristol, Reino UnidoChin Yang Shapland y Beate St Pourcain
8. Centro de Medicina Genómica y Experimental, Instituto de Genética y Cáncer, Universidad de Edimburgo, Edimburgo, Reino UnidoRicardo E. Marioni
9. Facultad de Medicina, Universidad de St Andrews, St Andrews, Reino UnidoFilippo Abbondanza, Ángela Martinelli y Silvia Paracchini
10. Instituto de Salud y Neurodesarrollo, Universidad de Aston, Birmingham, Reino UnidoJoel B Talcott
11. Oficina del Presidente, Universidad Tufts, Medford, MA, EE. UU.Antonio P. Mónaco
12. Departamento de Fisiología, Anatomía y Genética, Universidad de Oxford, Oxford, Reino UnidoJohn F Stein
13. Departamentos de Pediatría y Genética, Facultad de Medicina de Yale, New Haven, CT, EE. UU.Dongnhu T. Truong y Jeffrey R. Gruen
14. Departamento de Psicología y Neurociencia, Universidad de Colorado, Boulder, CO, EE. UU.Richard K. Olson, Erik G. Willcutt y John C. DeFries
15. Instituto de Genética del Comportamiento, Universidad de Colorado, Boulder, CO, EE. UU.Richard K. Olson, Erik G. Willcutt y John C. DeFries
16. Departamento de Psicología, Universidad de Denver, Denver, CO, EE. UU.bruce f pennington
17. Departamento de Ciencias Neurológicas, Facultad de Medicina, Centro Médico de la Universidad de Nebraska, Omaha, NE, EE. UU.Shelley D Smith
18. Instituto del Cerebro de Queensland, Universidad de Queensland, Brisbane, Queensland, Australiamargaret j.wright
19. Centro de Psiquiatría Social, Genética y del Desarrollo, Instituto de Psiquiatría, Psicología y Neurociencia, King’s College London, Londres, Reino UnidoAndrea G. Allegrini, Robert J. Plomin y Kaili Rimfeld
20. Investigación Traslacional en Psiquiatría, Instituto Max Planck de Psiquiatría, Munich, AlemaniaHasta FM Andlauer, Alessandro Gialluisi y Bertram Müller-Myhsok
21. Departamento de Neurología, Klinikum rechts der Isar, Escuela de Medicina, Universidad Técnica de Munich, Munich, AlemaniaHasta FM Andlauer
22. División de Neurociencia Experimental y Traslacional, Instituto de Investigación Krembil, Red de Salud Universitaria, Toronto, Ontario, CanadáCathy L Barr
23. Programa en Neurociencia y Salud Mental, Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario, CanadáCathy L. Barr, Kirsten Blokland, Maureen W. Lovett, Kaitlyn M. Price y Margaret Wilkinson
24. Departamento de Fisiología, Universidad de Toronto, Toronto, Ontario, CanadáCathy L. Barr y Kaitlyn M. Precio
25. Departamentos de Fisiología y Ciencias de la Nutrición, Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario, CanadáManon Bernard y Zdenka Pausova
26. Departamento de Neurociencia Cognitiva y Centro de Imágenes Cerebrales de Maastricht, Facultad de Psicología y Neurociencias, Universidad de Maastricht, Maastricht, Países BajosMilene Bonté
27. Registro de gemelos de los Países Bajos, Ámsterdam, Países BajosDorret I. Boomsma y Elsje van Bergen
28. Departamento de Psicología Biológica, Vrije Universiteit Amsterdam, Amsterdam, Países BajosDorret I. Boomsma, Eveline L. de Zeeuw, Jouke-Jan Hottenga y Elsje van Bergen
29. Instituto de Investigación sobre Reproducción y Desarrollo de Ámsterdam (AR&D), Ámsterdam, Países BajosDorret I. Boomsma
30. Unidad de Genética Humana y Funciones Cognitivas, Institut Pasteur, París, FranciaTomás Bourgeron
31. CNRS UMR 3571, Universidad de París, París, FranciaTomás Bourgeron
32. Departamento de Psiquiatría y Psicoterapia de Niños y Adolescentes, Hospital Psiquiátrico, Universidad de Zúrich, Zúrich, Suizadaniel brandis
33. Centro de Zúrich para Fisiología Humana Integrativa (ZIHP), Universidad de Zúrich y ETH Zúrich, Zúrich, Suizadaniel brandis
34. Centro de Neurociencias de Zúrich, Universidad de Zúrich y ETH Zúrich, Zúrich, Suizadaniel brandis
35. Departamento de Psiquiatría y Psicoterapia de Niños y Adolescentes, Instituto Central de Salud Mental, Facultad de Medicina de Mannheim, Universidad de Heidelberg, Mannheim, Alemaniadaniel brandis
36. Centro Vasco de Cognición, Cerebro y Lenguaje (BCBL), Donostia-San Sebastián, Españamanuel carreras
37. Ikerbasque, Fundación Vasca para la Ciencia, Bilbao, Españamanuel carreras
38. Lengua Vasca y Comunicación, Universidad del País Vasco (UPV/EHU), Bilbao, Españamanuel carreras
39. Departamento de Farmacia y Biotecnología, Universidad de Bolonia, Bolonia, Italiafabiola ceroni
40. Facultad de Ciencias de la Salud y la Vida, Universidad de Oxford Brookes, Oxford, Reino UnidoFabiola Ceroni y Dianne F. Newbury
41. Centro de Imágenes Cerebrales, Centro de Investigación de Ciencias Naturales, Budapest, Hungríavaleria csep
42. Escuela de Doctorado en Multilingüismo, Facultad de Filología Moderna y Ciencias Sociales, Universidad de Pannonia, Veszprém, Hungríavaleria csep
43. Departamento de Ciencias del Habla y la Audición, Universidad de Nuevo México, Albuquerque, NM, EE. UU.Felipe S. Dale
44. Departamento de Desarrollo y Educación Infantil, Universidad de Ámsterdam, Ámsterdam, Países BajosPedro F. de Jong
45. Centro de Memoria Leenaards, Departamento de Neurociencias Clínicas Hospital Universitario de Lausana (CHUV), Universidad de Lausana, Lausana, SuizaJean François Démonet
46. División de Genética y Desarrollo, Instituto de Investigación Krembil, Red de Salud Universitaria, Toronto, Ontario, CanadáYu Feng, Kaitlyn M. Price y Karen G. Wigg
47. Departamento de Otorrinolaringología, Centro Médico de la Universidad Erasmus, Róterdam, Países BajosMarie-Christine J. Franken
48. Departamento de Epidemiología y Prevención, IRCCS Istituto Neurologico Mediterraneo Neuromed, Pozzilli, ItaliaAlejandro Gialluisi
49. Departamento de Psicología, Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario, CanadáSharon L. Guger y Elizabeth N. Kerr
50. Departamento de Psicología, Universidad de York, York, Reino UnidoMarianna E. Hayiou-Thomas
51. Departamento de Psicología Clínica Psicobiología y Metodología, Universidad de La Laguna, Santa Cruz de Tenerife, EspañaJuan Hernández Cabrera
52. Departamento de Educación, Universidad de Oxford, Oxford, Reino UnidoCarlos Hulme
53. Departamento de Psiquiatría/Psicología de Niños y Adolescentes, Centro Médico de la Universidad Erasmus, Róterdam, Países BajosPhilip R. Jansen y Henning Tiemeier
54. Departamento de Genética de Rasgos Complejos, Centro de Neurogenómica e Investigación Cognitiva, Neurociencia de Ámsterdam, Universidad VU, Ámsterdam, Países BajosFelipe R. Jansen
55. Departamento de Genética Humana, Centro Médico VU, Amsterdam UMC, Amsterdam, Países BajosFelipe R. Jansen
56. Departamento de Biociencias y Nutrición, Karolinska Institutet, Estocolmo, SueciaJuha Kere
57. Programa de Investigación de Células Madre y Metabolismo, Universidad de Helsinki y Centro de Investigación Folkhälsan, Helsinki, FinlandiaJuha Kere
58. Departamento de Neurología, Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario, CanadáElizabeth N Kerr
59. Departamento de Pediatría, Universidad de Toronto, Toronto, Ontario, CanadáElizabeth N. Kerr y Maureen W. Lovett
60. Departamento de Psiquiatría, Universidad de Iowa, Iowa City, IA, EE. UU.Tanner Koomar y Jacob J. Michaelson
61. Instituto de Psicología, Universidad de Graz, Graz, AustriaKarin Landerl
62. BioTechMed-Graz, Graz, AustriaKarin Landerl
63. Neurociencia Cognitiva Neurología y Neurocirugía, Montreal, Quebec, Canadágabriel t leonard
64. Departamento de Psicología, Universidad de Toronto, Toronto, Ontario, CanadáZhijie Liao
65. Departamento de Psicología, Universidad de Jyväskylä, Jyväskylä, FinlandiaHeikki Lyytinen
66. Departamento de Psicología, Universidad China de Hong Kong, Hong Kong, Chinaurs maurer
67. Instituto de Neurogenómica, Helmholtz Zentrum München, Munich, AlemaniaNazanin Mirza-Schreiber
68. Departamento de Psiquiatría, Psicosomática y Psicoterapia de Niños y Adolescentes, LMU University Hospital Munich, Munich, AlemaniaKristina Moll y Gerd Schulte-Körne
69. Habla y Lenguaje, Instituto de Investigación Infantil Murdoch, Melbourne, Victoria, Australiaangela t morgan & sheena reilly
70. Departamento de Audiología y Patología del Habla, Universidad de Melbourne, Melbourne, Victoria, AustraliaÁngela T. Morgan
71. Departamento de Patología del Habla, Royal Children’s Hospital, Melbourne, Victoria, AustraliaÁngela T. Morgan
72. Departamento de Ciencias de la Salud, Universidad de Liverpool, Liverpool, Reino UnidoBertram Müller-Myhsok
73. Instituto de Genética Humana, Hospital Universitario de Bonn, Bonn, AlemaniaMarkus M. Nöthen
74. Departamento de Psiquiatría, Universidad de Toronto, Toronto, Ontario, CanadáTomás Paus
75. Departamentos de Psiquiatría y Neurociencia y Centre Hospitalier Universitaire Sainte Justine, Universidad de Montreal, Montreal, Quebec, CanadáTomás Paus
76. Departamento de Psicología, Universidad de Toronto, Toronto, Ontario, CanadáTomás Paus
77. Hospital para Niños Enfermos, Toronto, Ontario, CanadáZdenka Pausova
78. Facultad de Medicina y Salud Pública, Facultad de Salud, Medicina y Bienestar, Universidad de Newcastle, Newcastle, Nueva Gales del Sur, AustraliaCraig E. Pennell y Carol A. Wang
79. Centro de Investigación de Madres y Bebés, Instituto de Investigación Médica Hunter, Newcastle, Nueva Gales del Sur, AustraliaCraig E. Pennell y Carol A. Wang
80. Maternidad y Ginecología, Hospital John Hunter, Newcastle, Nueva Gales del Sur, AustraliaCraig E Pennell
81. Laboratoire de Sciences Cognitives et Psycholingüstique, Ecole Normale Supérieure, Universidad PSL, EHESS, CNRS, París, Franciafranck ramus
82. Instituto de Salud Menzies Queensland, Universidad Griffith, Gold Coast, Queensland, AustraliaSheena Reilly
83. Departamento de Ciencias de la Salud, Université du Québec à Chicoutimi, Chicoutimi, Quebec, CanadáLuis Richer
84. Ciencias de la Salud de la Población, Universidad de Bristol, Bristol, Reino UnidoChin Yang Shapland
85. Departamento de Psicología Experimental, Universidad de Oxford, Oxford, Reino UnidoNuala H. Simpson, Margaret J. Snowling y Kate E. Watkins
86. St John’s College, Universidad de Oxford, Oxford, Reino Unidomargaret j. snowling
87. Departamento de Fisiología, Anatomía y Genética, Universidad de Oxford, Oxford, Reino UnidoJohn F Stein
88. Departamentos de Ciencias Estadísticas e Informática y División de Bioestadística, Universidad de Toronto, Toronto, Ontario, CanadáLisa J. Strug
89. Programa de Genética y Biología del Genoma y Centro de Genómica Aplicada, Hospital For Sick Children, Toronto, Ontario, CanadáLisa J. Strug
90. Escuela de Salud Pública TH Chan de Harvard, Boston, MA, EE. UU.Henning Tiemeier
91. Ciencias y Trastornos de la Comunicación, Universidad de Iowa, Iowa City, IA, EE. UU.J.Bruce Tomblin
92. Instituto de Investigación LEARN!, Vrije Universiteit Amsterdam, Ámsterdam, Países BajosElsje van Bergen
93. Departamento de Otorrinolaringología, Cirugía de Cabeza y Cuello, Erasmus MC, Rotterdam, Países BajosMarc P. van der Schroeff
94. Grupo de estudio de la Generación R, Erasmus MC, Róterdam, Países BajosMarc P. van der Schroeff
95. Telethon Kids Institute, Universidad de Australia Occidental, Perth, Australia Occidental, AustraliaAndrew JO Casa Blanca

consorcios

Equipo de investigación de 23andMe

• Stella Aslibekyan
• , Adán Auton
• , Elizabeth Babalola
• , Robert K Bell
• , Jéssica Bielenberg
• , Katarzyna Bryc
• , Emily Bullis
• , Daniela Coker
• , Gabriel Cuéllar Partida
• , Devika Dhamija
• , Sayantán Das
• , Sarah L. Elson
• , Teresa Filstein
• , Kipper Fletez-Brant
• , Pierre Fontanillas
• , Will Freyman
• , Pooja M. Gandhi
• , Karl Heilbron
• , Barry Hicks
• , David A Hinds
• , Ethan M.Jewett
• , Yunxuan Jiang
• , Katelyn Kukar
• , Keng-Han Lin
• , Maya Lowe
• , Jey McCreight
• , Mateo H. McIntyre
• , Steven J. Micheletti
• , Meghan E. Moreno
• , Joanna L. Montaña
• , Priyanka Nandakumar
• , Elizabeth S. Noblin
• , Jared O´Connell
• , Aarón A. Petrakovitz
• , G.David Poznik
• , Morgan Schumacher
• , Anjali J. Shastri
• , Janie F Shelton
• , Jingchunzi Shi
• , Suyash Shringarpure
• , Vinh Tran
• , Joyce Y. Tung
• , XinWang
• , WeiWang
• , Catalina H. Weldon
• , Pedro Wilton
• , Alejandro Hernández
• , Corina Wong
•  y Christophe Toukam Tchakouté

Grupo de Trabajo de Rasgos Cuantitativos del Consorcio GenLang

• Filippo Abbondanza
• , Andrea G. Allegrini
• , Hasta FM Andlauer
• , Cathy L. Barr
• , Timothy C. Bates
• , Manon Bernard
• , Kirsten Blokland
• , Milene Bonte
• , Dorret I. Boomsma
• , Thomas Bourgeron
• , Daniel Brandis
• , Manuel Carreiras
• , Fabiola Ceroni
• , Valeria Csep
• , Felipe S. Dale
• , John C. De Fries
• , Peter F de Jong
• , Jean François Démonet
• , Eveline L. de Zeeuw
• , Else Eising
• , Yu Feng
• , Simón E. Fisher
• , Marie-Christine J. Franken
• , Clyde Francks
• , Margot Gerritse
• , Alejandro Gialluisi
• , Scott D. Gordon
• , Jeffrey R. Gruen
• , Sharon L Guger
• , Marianna E. Hayiou-Thomas
• , Juan Hernández Cabrera
• , Jouke-Jan Hottenga
• , Charles Hulme
• , Philip R. Jansen
• , Juha Kere
• , Elizabeth N. Kerr
• , Tanner Koomar
• , Karin Landerl
• , Gabriel T. Leonardo
• , Zhijie Liao
• , Maureen W. Lovett
• , Michelle Luciano
• , Heikki Lyytinen
• , Nicolás G. Martín
• , Ángela Martinelli
• , Urs Maurer
• , Jacob J. Michaelson
• , Nazanin Mirza-Schreiber
• , Kristina Moll
• , Anthony P. Mónaco
• , Ángela T. Morgan
• , Bertram Müller-Myhsok
• , Dianne F. Newbury
• , Markus M. Nöthen
• , Richard K. Olson
• , Silvia Paracchini
• , Tomás Paus
• , Zdenka Pausova
• , Craig E Pennell
• , Bruce F Pennington
• , Robert J. Plomin
• , Kaitlyn M. Precio
• , Franck Ramus
• , Sheena Reilly
• , Luis Richer
• , Kaili Rimfeld
• , Gerd Schulte-Körne
• , Chin Yang Shapland
• , Nuala H Simpson
• , Shelley D. Smith
• , Margaret J. Snowling
• , Beate St Pourcain
• , John F Stein
• , Lisa J. Strug
• , Joel B. Talcott
• , Henning Tiemeier
• , J.Bruce Tomblin
• , Dongnhu T. Truong
• , Elsje van Bergen
• , Marc P. van der Schroeff
• , Marjolein Van Donkelaar
• , Elena Verhoef
• , Carol A. Wang
• , Kate E Watkins
• , Andrew JO Whitehouse
• , Karen G. Wigg
• , Erik G. Willcutt
• , Margarita Wilkinson
• , Margaret J. Wright
•  y Gu Zhu

Contribuciones

ML, SEF, TCB y NGM concibieron el estudio, con ML supervisando el análisis general y AA supervisando el análisis de 23andMe. CD, PF, EE, GA, SDG, ZW, BM y ML realizaron análisis estadísticos y/o de anotaciones posteriores. REM asesoró a CD en algunos análisis. CD redactó el manuscrito, con secciones aportadas por PF, EE, GA, ZW y MLBSP, CF y SEF supervisaron GenLang GWAS. JZ manejó el Estudio de Lectura en Chino. SP, JBT, APM y JFS gestionaron el estudio UKDys. JRG, RKO, EGW, JCD, BFP y SDS gestionaron el estudio CLDRC. MJW, TCB y NGM administraron los estudios de gemelos adolescentes australianos. ML, TCB, SEF y NGM dirigieron el estudio australiano de lectura en adultos. Todos los autores revisaron críticamente el manuscrito.

Autor correspondiente

Correspondencia a Michelle Luciano .

Declaraciones de ética

Conflicto de intereses

PF, AA y el equipo de investigación de 23andMe son empleados y tienen acciones u opciones sobre acciones en 23andMe, Inc. Los demás autores declaran que no tienen intereses en competencia.

revisión por pares

Información de revisión por pares

Nature Genetics agradece a los revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. Los informes de los revisores están disponibles.

Información Adicional

Nota del editor Springer Nature se mantiene neutral con respecto a los reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

Datos extendidos

Datos extendidos Fig. 1 Gráfica QQ de resultados GWAS para dislexia.

a – c , Gráficas de cuantil-cuantil (QQ) de valores de P observados versus esperados para asociaciones de polimorfismos de un solo nucleótido con diagnóstico de dislexia autoinformado en un análisis de asociación de todo el genoma para todos los participantes ( n  = 51 800 casos, 1 087 070 controles) ( a ), mujeres participantes ( n  = 30 287 casos, 641 016 controles) ( b ) y hombres participantes ( n  = 21 513 casos, 446 054 controles) ( c ). La línea roja continua representa la distribución de los valores de P bajo la hipótesis nula, y la línea roja discontinua representa los intervalos de confianza del 95 %. Los círculos negros representan la distribución observada devalores de p .

Datos extendidos Fig. 2 Gráfica de Manhattan de los resultados GWAS de dislexia para mujeres.

El eje y representa el valor de -log ₁₀ P para la asociación de polimorfismos de un solo nucleótido con el diagnóstico de dislexia autoinformado de 30 287 mujeres y 641 016 mujeres controles. El umbral para la significación de todo el genoma ( P  < 5 × 10 ⁻⁸ ) está representado por una línea gris horizontal. Las variantes significativas de todo el genoma en los 17 loci significativos de todo el genoma son rojas. Las variantes ubicadas dentro de una distancia de 250 kb entre sí se consideran como un locus.

Datos extendidos Fig. 3 Diagrama de Manhattan de los resultados GWAS de dislexia para hombres.

El eje y representa el valor de -log ₁₀ P para la asociación de polimorfismos de un solo nucleótido con el diagnóstico de dislexia autoinformado de 21 513 individuos masculinos y 446 054 controles masculinos. El umbral para la significación de todo el genoma ( P  < 5 × 10 ⁻⁸ ) está representado por una línea gris horizontal. Las variantes significativas de todo el genoma en los 6 loci significativos de todo el genoma están en rojo. Las variantes ubicadas dentro de una distancia de 250 kb entre sí se consideran como un locus.

Datos extendidos Fig. 4 Resumen del predictor del efecto de la variante para el conjunto creíble de variantes significativamente asociadas con la dislexia.

La información de resumen se genera desde el predictor de efectos de variantes en línea en ENSEMBL (versión 104). Todas nuestras variantes estaban presentes en el panel de referencia de 1000 Genomas, por lo que se consideran existentes y no se realizó ningún filtrado previo (por ejemplo, en MAF; tipo de consecuencia).

Datos extendidos Fig. 5 Estimaciones de enriquecimiento para las principales anotaciones funcionales.

Las 24 anotaciones funcionales principales fueron definidas por Finucane et al. ³⁹ . El enriquecimiento es la proporción de h ² /proporción de SNP. La línea punteada horizontal indica que no hay enriquecimiento (donde la proporción de h ² / proporción de SNP = 1). Las barras de error representan errores estándar de las estimaciones de enriquecimiento. Los asteriscos indican que las estimaciones de enriquecimiento son significativas según un valor P derivado de Bonferroni de < 2,08 × 10 ⁻³ (para 24 pruebas). Los valores exactos de la estadística de enriquecimiento, el error estándar y el valor P se pueden encontrar en la Tabla complementaria  16 .

Datos ampliados Fig. 6 Heredabilidad de la dislexia dividida por la expresión génica del tejido cerebral.

El valor -log ₁₀ P de las estimaciones de enriquecimiento para la heredabilidad de la dislexia para genes expresados ​​en 12 regiones del cerebro. La línea punteada horizontal indica la importancia después de la corrección de Bonferroni para 12 pruebas ( P  < 4,17 × ^10-3 ).

Datos ampliados Fig. 7 Heredabilidad de la dislexia dividida por tipo de célula cerebral.

El valor -log ₁₀ P de las estimaciones de enriquecimiento para la heredabilidad de la dislexia para los tipos de células cerebrales. La línea punteada horizontal indica la importancia después de la corrección de Bonferroni para tres pruebas ( P  < 1,67 × ^10-2 ).

Datos ampliados Fig. 8 Heredabilidad de la dislexia dividida por H3K4me1 específico del tipo de célula.

El valor -log ₁₀ P de las estimaciones de enriquecimiento para la heredabilidad de la dislexia para las variantes ubicadas dentro de los picos H3K4me1 de diferentes tejidos. Los tejidos del sistema nervioso central están representados en verde oscuro y otros tejidos están representados en verde claro. La línea punteada vertical indica la importancia después de la corrección de Bonferroni para 114 pruebas ( P  < 4,39 × ^10-4 ).

Datos ampliados Fig. 9 Heredabilidad de la dislexia dividida por H3K4me3 específico del tipo de célula.

El valor -log ₁₀ P de las estimaciones de enriquecimiento para la heredabilidad de la dislexia para las variantes ubicadas dentro de los picos H3K4me3 de diferentes tejidos. Los tejidos del sistema nervioso central están representados en azul oscuro y otros tejidos están representados en azul claro. La línea punteada vertical indica la importancia después de la corrección de Bonferroni para 114 pruebas ( P  < 4,39 × ^10-4 ).

Información suplementaria

Información suplementaria

Nota complementaria y Fig. 1.

Resumen de informes

Archivo de revisión por pares

Tabla Suplementaria 1

Tablas complementarias 1–27.